中科大生命科学院近三年脑科学成果汇编：1篇Cell，4篇Nat Neurosci，3篇Neuron等

中国科学技术大学生命科学学院的前身是1958年创校之初的13个系之一的生物物理系，由时任中国科学院生物物理所所长、中国生物物理学的奠基人贝时璋院士担任首任系主任。1978年组建生物系（8系），庄孝僡先生任系主任，邹承鲁先生任系副主任。1998年组建生命科学学院，施蕴渝院士任首任院长。生命科学学院现为生命科学与医学部所属的四个学院之一，设有分子生物学与细胞生物学系、神经生物学与生物物理系、系统生物学系（与中国科学院上海生命科学研究院联合组建）、医药生物技术系（与中国科学院广州生物医药与健康研究院联合组建）4个系。

在学科布局上，学院积极围绕知识创新和学科交叉，建立和发展了蛋白质科学、神经科学与认知科学、免疫生物学和医药生物技术、生物材料、系统生物学、生态学等多个学科门类。学院建有“生命科学实验中心”等公共平台，负责或参与建设合肥微尺度物质科学国家研究中心的3个研究部（分子与细胞生物物理、神经环路与脑认知、Bio-X交叉科学）

近几年，中国科学技术大学生命科学学院在脑科学领域飞速发展，涌现出很多优秀的研究成果。下面，让我们一起来学习一下！（Brainnews编辑部整理，如果遗漏，请留言补充）

01

2019年2月28日，中国科学技术大学生命科学与医学部薛天教授研究组与美国马萨诸塞州州立大学医学院（University of Massachusetts Medical School）韩纲教授研究组合作在《Cell》上发文，结合视觉神经生物医学与创新纳米技术，首次实现动物裸眼红外光感知和红外图像视觉能力。并且被《Cell》杂志选为本期唯一科普视频进行重点推广。

2020年1月6日，Cell 推出了9篇最好及最具颠覆性的文章，中国科学技术大学 薛天等开发了可注射眼球注射光感受器的上转换纳米粒子， 首次实现动物裸眼红外光感知和红外图像视觉能力等共计9项研究成果入选。 同时，这篇研究也入选了2019年度“中国生命科学十大进展。 

详细介绍：恭喜！中科技大学薛天组视觉神经成果荣获Cell期刊 年度最佳！

02

2019年8月27日，，中国科学技术大学生命科学学院、中科院脑功能与脑疾病重点实验室张智课题组，与安徽医科大学第一附属医院汪凯和田仰华研究组及多家研究机构合作，在慢性痛导致抑郁样行为的神经环路基础方面取得研究进展。相关成果以“A neural circuit for comorbid depressive symptoms in chronic pain”为题，于在线发表于《Nature Neuroscience》。

课题组发现，杏仁核的基地外侧杏仁核神经环路参与了强迫样焦虑行为的形成（PNAS，2019）。那么，作为杏仁核的功能输出子核团——杏仁中央核（CeA）是否在疼痛-抑郁共病中起到了桥梁作用呢？因此，课题组以CeA的GABA能神经元为靶点，进行逆向跨单级病毒示踪发现，中缝背核（DRN）中的5-HT（5-HT^DRN）能神经元通过5-HT_1A受体支配了CeA的生长抑素（SOM）能神经元（SOM^CeA）。  

5-HT^DRN→SOM^CeA→Glu^LHb神经环路环路参与慢性痛伴抑郁的模式图

该发现对解析顽固性慢性疼痛和抑郁症共病的发病机制具有重要的基础和临床意义，可能为药物不敏感的患者提供非药物治疗的思路，如深部脑刺激和经颅磁刺激等。

论文连接 https://www.nature.com/articles/s41593-019-0468-2

详细介绍：两年两篇Nat Neurosci，中科大张智组在慢性痛导致抑郁的神经环路方面取得重要进展

03

2020年 2月25号，采用基因操作小鼠结合行为学、药物遗传学和在体显微成像等技术，中国科学技术大学周江宁研究组历经八年的研究发现：在各种行为挑战情景下，内侧前额叶的促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）神经元是决定选择“战斗或逃跑”的神经生物学基础。

该论文以“Prefrontal cortex corticotropin-releasing factor neurons control behavioral styles selection under challenging situations”为题，在线发表与于Neuron上。

该研究首先确认了内侧前额叶的 CRF神经元为一种抑制性的中间神经元，并与椎体神经元构成神经环路。接着采用活体显微成像的方法观察到：在面对负性压力下，小鼠采取主动应对行为时，CRF神经元活性增强。在悬尾、强迫游泳和社交竞争挫败等负性压力条件下，采用化学遗传学方法凋亡或抑制内侧前额叶CRF神经元，可增加小鼠的被动应对行为；而CRF神经元的激活则促进主动应对行为。个体长期暴露于负性压力下，仍可维持正常的生理和心理稳态，称之为对负性压力“抵抗”；而在长期负性压力下，不能维持正常的生理和心理稳态，则称为对负性压力“易感”。

研究结果揭示：内侧前额叶CRF神经元为脑内负责调控压力应对行为的神经元。促进内侧前额叶CRF神经元的活性可增强主动应对行为，提高对环境负性压力的抵抗性。这一发现推动了对“压力应对行为抉择”这一重要科学问题的了解。并为改善或治疗负性压力相关紊乱和疾病，提出新的思路和途径。

原文链接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(20)30060-X

04

北京时间2020年6月1日晚23时，《自然一神经科学》在线发表了中国科学技术大学薛天团队的最新研究成果，研究人员通过构建小鼠模型，发现了一条从自感光视网膜神经节细胞（ipRGC）到大脑外侧缰核边缘区（dpHb）再到伏隔核（NAc）的神经环路，该环路介导了夜间异常光诱发的抑郁表型，且此抑郁样行为与节律或睡眠的紊乱无关；研究者同时发现了该环路的可兴奋性受到昼夜节律门控调制，首次诠释了光在白昼和夜晚截然相反的情绪作用的内在机理。

图1：“光-情绪”环路示意图

该研究首次详细阐述了夜间光诱发负性情绪的环路基础和节律门控机制，这些发现可以在一定程度提示夜间光干扰（城市照明或手机电脑等电子设备的使用）导致抑郁等负性情绪的机理，对于人们正确认识夜间过度照明的潜在危害并探索防治手段具有重要意义。

相关论文信息：DOI：10.1038/s41593-020-0640-8

05

2020年11月2日，中国科学技术大学、中国科学院深圳先进技术研究院双聘教授毕国强和刘北明团队，与美国加州大学洛杉矶分校周正洪教授合作在Nature Neuroscience杂志上发表文章Mesophasic organization of GABAA receptors in hippocampal inhibitory synapses，通过发展前沿冷冻电镜断层三维成像技术，首次解析了抑制性突触中GABAA受体的原位三维结构，并阐释了GABAA受体和支架蛋白在抑制性突触中具有层级化的介态相分离的组织规则。

图. 抑制性突触中受体等蛋白分子、细胞器等超微结构的三维可视化(图片版权：陶长路、刘云涛、毕国强；图片制作：王国燕、马燕兵)

本研究中， GABAA受体原位三维结构的首次解析，为受体蛋白原位高分辨解析以及相应药物作用机理和治疗药物开发研究奠定了基础；对抑制性突触分子组织架构的解析表明利用冷冻电镜断层成像技术对突触这一“黑匣子”的解密迈出了关键的一步。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-020-00729-w

详细介绍：Nat Neurosci：毕国强团队利用冷冻电镜原位成像揭示抑制性突触受体组织分布规则

06

2021年1月26日，中国科学技术大学的刘强团队在Neuron杂志上发表了题为“Astrocytic ApoE reprograms neuronal cholesterol metabolism and histone-acetylation-mediated memory”的研究论文，揭示了ApoE对神经元的胆固醇代谢进行重编程的机制，以及这种代谢调控对神经元功能特别是学习记忆过程的影响，同时也揭示了ApoE4导致阿尔茨海默病的全新机制。 

该研究首先发现了胶质细胞来源的ApoE显著抑制神经元内的胆固醇合成途径上关键酶，从而对神经元的胆固醇合成代谢进行抑制。ApoE通过抑制胆固醇的合成显著累积了胆固醇合成的前体乙酰辅酶A。该研究发现，ApoE可以通过上调细胞核内乙酰辅酶A的水平，显著增加组蛋白的乙酰化水平。神经元的功能，特别是学习记忆等认知功能的实现需要基因表达的精确调控，而表观遗传调控机制，特别是组蛋白乙酰化与该过程密切相关。

该项研究首次揭示了ApoE在大脑中的全新功能，阐明了胶质细胞来源的ApoE通过调控神经元的脂代谢和表观遗传过程影响学习记忆的新机制，同时也诠释了ApoE4如何作为阿尔茨海默病的高风险因子参与疾病的进程，对深入理解阿尔茨海默病的发病机制有着重要的意义。

原文链接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00005-2

07

2021年3月8日，张智课题组与中国科大附属第一医院（安徽省立医院）麻醉科李娟团队联合在Nature Neuroscience上发表了文章“Distinct thalamocortical circuits underlie allodynia induced by tissue injury and by depression-like states”，发现抑郁情绪产生的躯体疼痛与组织损伤产生的疼痛存在不一样的丘脑-皮层神经环路基础。

丘脑是痛觉信息传导的中继站，汇聚整合来自脊髓和脑干等核团的疼痛信号，最后通过丘脑-皮层连接对疼痛信息区分和精细加工。该研究以小鼠足底炎症和神经结扎作为组织损伤疼痛模型，综合运用病毒示踪、在体多通道/光纤记录和双光子钙成像等手段研究发现，丘脑后核（PO）投射至初级感觉皮层（S1）的神经环路（POGlu→S1Glu）参与组织损伤产生的痛敏。此外，慢性应激产生抑郁样行为的小鼠也表现出痛敏（作为抑郁症患者躯体疼痛的动物模型）。有意思的是，在该模型动物上，调控POGlu→S1Glu神经环路活性并不能影响痛敏行为，但却发现丘脑束旁核（PF）投射至前扣带回皮层（ACC）神经环路（PFGlu→ACCGABA→Glu）参与抑郁情绪产生的痛敏。

本研究不仅为不同病因产生的躯体疼痛（临床治疗方案和治疗效果也不尽相同）发病机理提出了深入的和新的理论见解，也可能为临床上利用rTMS等精准靶向特定神经环路开展物理干预治疗提供新策略。

组织损伤和抑郁情绪产生疼痛的丘脑-皮层神经环路模式图

原文连接 https://dx.doi.org/10.1038/s41593-021-00811-x

详细介绍：两年两篇Nat Neurosci，中科大张智组在慢性痛导致抑郁的神经环路方面取得重要进展

08

近日，张智/晋艳课题组与中国科学院徐林团队联合研究发现，生命早期炎症导致个体在青春期发育过程中前扣带皮层（ACC）的小胶质细胞对生活中的随机应激事件易感，继而过度吞噬神经元树突棘，使得ACC谷氨酸神经元（ACC^Glu）对抗应激的能力减弱，从而产生青春期的抑郁情绪。

成果以“Early-life inflammation promotes depressive symptoms in adolescence via microglial engulfment of dendritic spines”为题，2021年7月7日在线发表于《Neuron》杂志。

论文通过在小鼠脑发育的关键时间窗（出生后14天）腹腔给予脂多糖（LPS）建立炎症模型，探索小鼠从幼年到青春期发育（出生后45天）过程中，ACC小胶质细胞响应应激的模式。

神经元活动依赖的活性变化控制了动物行为表型的输出。进一步的研究发现，当应激来临，小鼠ACC^Glu活性的急性增加予以抵抗应激侵袭，对机体产生保护作用；然而，青春期发育过程中持续出现的应激事件，使得具有早期炎症经历小鼠的ACC小胶质细胞频繁活化，通过CX3CR1信号介导对ACC^Glu树突棘的过度吞噬，从而形成长期的不良适应性状态，即ACC^Glu的活性降低。最终， ACC^Glu面对应激时被激活的能力下降，削弱了机体对压力挑战的应对，从而促进了青春期小鼠抑郁情绪的产生。

模式图：生命早期炎症增加ACC小胶质细胞对神经元树突棘的吞噬而导致青春期小鼠的抑郁样行为

原文链接：http://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.06.012

  详细介绍：Neuron| 张智/徐林/晋艳团队在早期炎症诱发青春期抑郁情绪研究领域取得突破

09

近日，中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心与生命科学学院毕国强教授和刘北明教授率领中国科大、中科院深圳先进技术研究院和合肥综合性国家科学中心人工智能研究院团队通过自主研发的高通量三维荧光成像VISoR技术和灵长类脑图谱绘制SMART流程，并与中科院昆明动物所胡新天团队、中科院深圳先进院徐富强团队、以及美国麻省理工学院、南加州大学、加州大学洛杉矶分校等单位科学家合作，实现了对猕猴大脑的微米级分辨率三维解析。相关研究成果2021年7月26日23时以High-throughput mapping of a whole rhesus monkey brain at micrometer resolution为题发表于《自然·生物技术》（NatureBiotechnology）。

通过改进的VISoR2系统，最终对猕猴全脑样品在100小时内完成1×1×2.5微米三维分辨率的图像采集,项目中两只猕猴大脑图像原始数据量超过了1PB。由于数据体积庞大，团队开发了自动的三维图像拼接技术和渐进式的半自动追踪技术，实现了猕猴大脑的三维图像重建和神经元轴突纤维的长距离追踪，并在此基础上发现了前所未知的猕猴轴突纤维投射特性及其在大脑皮质沟回处转折延伸的多种路径形态。

VISoR2显微镜工程简图

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41587-021-00986-5

10

采用基因操作小鼠，结合行为学、脑片膜片钳、化学遗传学和在体光纤记录等技术，中国科学技术大学周江宁研究组研究发现：位于下丘脑室旁核的兴奋性突触后蛋白PSD-93在抑郁症的发病中具有重要作用。

相关成果以“PSD-93 up-regulates the synaptic activity of corticotropin-releasing hormone neurons in the paraventricular nucleus in depression”为题，2021年9月18日在线发表于Acta Neuropathologica（IF:17.088）期刊。

上述发现促进了对抑郁症下丘脑兴奋性突触失调的神经基础的理解，为下丘脑-垂体-肾上腺轴在抑郁症中的突触调节提供了直接证据，并且推进了抑郁症发病中兴奋性突触假说、应激假说和炎症免疫假说的整合。

图.LPS诱导小胶质细胞释放谷氨酸调节PSD-93参与抑郁样行为

详细介绍：Acta Neuropathologica：中科大周江宁教授团队在抑郁症的发病机制方面取得新进展

11

2021年11月04号，中国科学技术大学生命科学与医学部熊伟教授课题组在Nature Communications在线发表了一项最新研究成果，标题为A brainstem reticulotegmental neural ensemble drives acoustic startle reflexes。在这项工作中，研究人员通过光遗传、化学遗传操纵、在体电生理记录及环路示踪等手段，发现了耳蜗核-脑桥尾侧网状核-脊髓运动神经元这条神经环路在调控惊跳反射行为中的重要作用。

这项研究鉴定了一条RtTg介导的控制惊跳反射的神经环路（图1），研究结果加深了我们对本能防御行为神经机制的认识，也为后续进一步研究创伤后应激障碍、恐慌症等疾病中出现的惊跳反射异常行为提供了新的方向。

图1. 控制惊跳反射的神经环路示意图

原文链接：http://doi.org/10.1038/s41467-021-26723-9

详细介绍：Nat Commun：中科大熊伟课题组解析控制惊跳反射的神经环路

12

2019年12月30日，中国科学技术大学无膜细胞器与细胞动力学教育部重点实验室、微尺度物质科学国家研究中心、生命科学学院王朝教授课题组在美国科学院院刊《PNAS》在线发表题为“Mechanistic insights into the interactions of dynein regulator Ndel1 with neuronal ankyrins and implications in polarity maintenance”的研究论文，通过综合性运用生物化学、结构生物学、化学生物学及分子神经细胞生物学等研究手段，揭示了Ndel1/Ankyrin-G复合物在神经轴突起始段调控物质选择性进入轴突，从而维持神经细胞极性的分子机制。

在此研究中，王朝教授研究组通过体外生化实验确定了Ankyrin-G与细胞内重要分子马达Dynein复合物的调控蛋白Ndel1的直接相互作用，并利用ITC进行了定量的结合能力检测，通过系统性的比较两个蛋白间结合的解离常数，在生化层面对复合物的组装进行了系统分析。随后他们发现Ankyrin-G的同源蛋白Ankyrin-B也能以一个与Ndel1形成复合物，并解析了Ankyrin-B/Ndel1复合物的高分辨率晶体结构，阐述了Ankyrin-G/Ankyrin-B结合Ndel1的分子机理。

论文链接：https://www.pnas.org/content/early/2019/12/26/1916987117

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近日，中国科学技术大学生命科学学院、合肥微尺度物质科学国家研究中心、中科院脑科学与智能技术卓越创新中心温泉教授研究组在eLife 期刊上在线发表题为Flexible motor sequence generation during stereotyped escape responses的长篇研究论文。该研究结合实验和理论分析，揭示出秀丽隐杆线虫（以下简称线虫）在逃逸行为中产生稳健而灵活运动的神经环路机制和算法。

综合光遗传技术、钙成像技术、和计算建模，研究组发现：模块之间的兴奋性前馈通路可以解释为何外界刺激能稳健地触发某种运动序列；而不同运动模块之间又通过相互抑制实行赢家通吃(Winner-take-all)，从而实现不同运动方式之间的灵活转移。短时程突触可塑性以及神经系统的内禀噪声也在调控运动时序过程中扮演重要角色。借助线虫的神经网络联结图谱和分子生物学技术，研究组进一步鉴定出前馈的神经通路依赖于中间神经元和运动神经元之间的电突触；模块之间的相互抑制则依赖上游神经元释放谷氨酸能神经递质和下游神经元表达相应的氯离子通道。

 线虫逃逸行为的现象学模型

本研究在线虫这一简洁紧凑的神经系统中，鉴定出实现灵活而稳健运动的神经环路算法；为理解更高等生物运动控制的基本原理提出了一种可能；也为下一代类脑机器的设计提供了灵感和思路。 

文章链接：https://elifesciences.org/articles/56942 

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